La edició
n de esta semana de la revista Nucleic Acids Research (N.A.R) lleva en su portada el trabajo de un grupo de investigadores de nuestra Facultad de Ciencias. El trabajo en cuestión lleva por título: “La fragmentación de ribosomas y ARNs de transferencia extracelulares define el RNAoma extracelular” . Si bien este trabajo se publica formalmente ahora, desde que los investigadores hicieron públicos sus resultados ha suscitado un gran interés por parte de la comunidad científica internacional, con una reseña periodística publicada en las revistas Nature y Scientific American a mitad de año. En parte, este interés se explica por el descubrimiento de los ribosomas, ARNs de transferencia y ARNs mensajeros en el medio extracelular, donde no se los había encontrado antes. Estas palabras pueden no decir mucho al principio, pero todo biólogo sabe que se trata de la maquinaria que fabrica proteínas. Maquinaria que normalmente habita dentro de las células, y no fuera ¿Qué hace allí? Y ¿Cómo se llegó a tal descubrimiento? Para entender mejor de qué se trata este estudio y sus implicancias potenciales, conversamos con Juan Pablo Tosar, Profesor Adjunto y responsable de la Unidad de Bioquímica Analítica del Centro de Investigaciones Nucleares (CIN) de la Facultad de Ciencias, y uno de los investigadores responsables de la publicación:
“Le tenemos mucho cariño a este trabajo, en el que venimos trabajando hace unos cuantos años. Comenzó cuando todavía realizaba mis estudios doctorales en el Laboratorio de Genómica Funcional del Instituto Pasteur de Montevideo, bajo la orientación del Dr. Alfonso Cayota. Nos habíamos propuesto caracterizar el conjunto de ARNs que existen en el medio extracelular, por fuera de un tipo de estructuras denominadas exosomas. Paso a explicar de qué se trata todo esto:
Sabemos que la información genética de una célula se almacena en el ADN, que codifica para las proteínas que son las que terminan llevando a cabo las funciones celulares. El ARN, durante mucho tiempo, se lo vio como un simple intermediario entre ambos. Algo así como el negativo que se usaba para imprimir una foto en las cámaras a rollo de antes. Con el tiempo, fue quedando claro que el ARN es mucho más que eso, y tiene la capacidad de regular qué genes se prenden y apagan en una célula. Más aún, luego se descubrió que las células pueden liberar ARN hacia afuera de ellas, a lo que llamamos el medio extracelular, que luego termina drenando hacia la sangre. Este ARN extracelular decimos que está “en tránsito” porque puede entrar a otras células y afectar la expresión de genes en las mismas. Estudiar el ARN extracelular, por tanto, es estudiar una de las formas como las células intercambian información entre ellas; como se comunican. Pero por otro lado, la detección de estos ARNs en sangre o en orina podría permitir realizar diagnósticos tempranos de enfermedades. Lo que podría ser particularmente beneficioso en el caso del cáncer.
Muchísima gente estudia el ARN extracelular en todas partes del mundo. Es un campo de estudio que ha ido creciendo. El tema es que el medio extracelular, la sangre en particular, contiene un montón de enzimas que degradan al ARN. Estudiar al ARN extracelular implica por tanto comprender cómo estas moléculas evitan ser degradadas. Por tanto, lo que casi todo el mundo estudia es el ARN encapsulado en una suerte de nanopartículas liberadas por las células, llamadas “exosomas” o vesículas extracelulares. Sin embargo, ya hace cinco años atrás publicamos que la mayor parte del ARN extracelular no se encuentra realmente dentro de estas estructuras, sino afuera.
E
sta observación nos llevó a preguntarnos cómo estos ARNs extracelulares no vesiculares evitan ser degradados. Fue entonces que comprendimos que los ARNs que podemos medir con las tecnologías actuales son aquellos capaces de formar estructuras que los vuelven super resistentes. Esto lo publicamos en 2018, también en N.A.R.. La pregunta entonces fue ¿Será que lo que vemos, y lo que todo el mundo ve, es una visión distorsionada de los ARNs extracelulares, pues hay un montón de ARNs que no vemos por la sencilla razón que se degradan antes de que podamos estudiarlos? Agregamos una molécula que evita la degradación del ARN y ¡voilá! de pronto apareció toda una variedad de secuencias que nunca habíamos visto hasta ese momento. Corría el año 2016. Fueron cuatro años de trabajo arduo antes de que pudiéramos afirmar de que muchos de estos ARNs corresponden a los famosos ribosomas y ARNs de transferencia (por cierto, las moléculas preferidas de nuestro ex decano, el Prof. Ehrlich). Para terminar de demostrar esto, fue importante una estancia de investigación que realicé el año pasado en el Laboratorio del Dr. Pavel Ivanov en la Universidad de Harvard en EEUU.
¿Cómo sigue la historia? En este momento estamos trabajando en varios frentes. Por un lado, queremos entender la función que esta maquinaria que fabrica proteínas pueda estar teniendo en el medio extracelular. Por otro lado, buscamos entender cómo se liberan estas moléculas hacia afuera de las células, y su potencial rol sobre moléculas del sistema inmunológico. Aunque no lo sospechábamos en su momento, la inmunología del ARN extracelular se está volviendo un tema candente, más ahora que se están aplicando vacunas de ARN mensajero y están teniendo un efecto terapéutico tan impresionante. Por último, buscamos comprender si estos ribosomas y ARNs de transferencia, al degradarse, producen restos muy estables que viajen por la sangre y que podamos usarlos como elemento trazador para detectar ciertas enfermedades. En esta última línea, nos es de mucha ayuda formar parte de un consorcio de laboratorios financiado por los Institutos de Salud de EEUU (NIH) que se ha propuesto profundizar en el uso diagnóstico del ARN extracelular. También hemos recibido apoyo de la ANII, y por supuesto, el apoyo constante de nuestra querida Universidad de la República. Tenemos mucho trabajo por delante, pero estamos muy entusiasmados, y se ha conformado un grupo interinstitucional muy aceitado, al que se han sumado una serie de investigadores jóvenes y estudiantes muy pujantes y talentosos que hacen que este trabajo sea posible.''
